（一）體細(xì)胞突變學(xué)

    該學(xué)認(rèn)為在生物體的一生中，誘發(fā)（物理因素如電離輻射、X射線、化學(xué)因素及生物學(xué)因素等）和自發(fā)的突變破壞了細(xì)胞的基因和染色體，這種突變積累到一定程度導(dǎo)致細(xì)胞功能下降，達(dá)到臨界值后，細(xì)胞即發(fā)生死亡。支持該學(xué)的證據(jù)有：X線照射能夠加速鼠的老化，短命鼠的染色體畸變率較長(zhǎng)命鼠為高，老年人染色體畸變率較高；有人研究了轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在衰老過程中出現(xiàn)的自發(fā)突變的頻率和類型，也為該學(xué)提供了一定的依據(jù)。然而，該學(xué)也有解釋不了的事實(shí)，如衰老究竟是損傷增加還是染色體修復(fù)能力降低，該學(xué)無法解釋；另外，現(xiàn)代生物學(xué)證明基因的突變率為1-6-1-9/細(xì)胞/基因位點(diǎn)/代，如此低的突變率不會(huì)造成細(xì)胞的群死亡，而按該學(xué)要求細(xì)胞應(yīng)有異常高的突變率；衰老是突變?cè)斐傻模�轉(zhuǎn)化細(xì)胞在體外能持續(xù)生長(zhǎng)，就此而言，轉(zhuǎn)化細(xì)胞應(yīng)不發(fā)生突變，事實(shí)卻并非如此。

    （二）自由基學(xué)（國(guó)際學(xué)術(shù)界公認(rèn)）

    衰老的自由基學(xué)是Denhaarn在1956年提出的，認(rèn)為衰老過程中的退行性變化是由于細(xì)胞正常代謝過程中產(chǎn)生的自由基的有害作用造成的。生物體的衰老過程是機(jī)體的組織細(xì)胞不斷產(chǎn)生的自由基積累結(jié)果，自由基可以引起DNA損傷從而導(dǎo)致突變，誘發(fā)腫瘤形成。自由基是正常代謝的中間產(chǎn)物，其反應(yīng)能力很強(qiáng)，可使細(xì)胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜。還能夠使蛋白質(zhì)、核酸等大分子交聯(lián)，影響其正常功能。自由基學(xué)

    支持該學(xué)的證據(jù)主要來自一些體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。包括種間比較、飲食限制、與年齡相關(guān)的氧化壓力現(xiàn)象測(cè)定、給予動(dòng)物抗氧化飲食和藥物處理；體外實(shí)驗(yàn)主要包括對(duì)體外二倍體成纖維細(xì)胞氧壓力與代謝作用的觀察、氧壓力與倍增能力及抗氧化劑對(duì)細(xì)胞壽命的影響等。該學(xué)的觀點(diǎn)可以對(duì)一些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象加以解釋如：自由基抑制劑及抗氧化劑可以延長(zhǎng)細(xì)胞和動(dòng)物的壽命。體內(nèi)自由基防御能力隨年齡的增長(zhǎng)而減弱。脊椎動(dòng)物壽命長(zhǎng)的，體內(nèi)的氧自由基產(chǎn)率低。但是，自由基學(xué)尚未提出自由基氧化反應(yīng)及其產(chǎn)物是引發(fā)衰老直接原因的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也沒有明什么因子導(dǎo)致老年人自由基清除能力下降，為什么轉(zhuǎn)化細(xì)胞可以不衰老，生殖細(xì)胞何以能世代相傳維持種系存在這些問題。而且，自由基是新陳代謝的次級(jí)產(chǎn)物，不大可能是衰老的原發(fā)性原因。

    （三）生物分子自然交聯(lián)學(xué)

    其主要論點(diǎn)是：機(jī)體中蛋白質(zhì)，核酸等大分子可以通過共價(jià)交叉結(jié)合，形成巨大分子。這些巨大分子難以酶解，堆積在細(xì)胞內(nèi)，干擾細(xì)胞的正常功能。這種交聯(lián)反應(yīng)可發(fā)生于細(xì)胞核DNA上，也可以發(fā)生在細(xì)胞外的蛋白膠原纖維中。目前有一些證據(jù)支持交聯(lián)學(xué)。皮膚膠原的可提取性以及膠原酶對(duì)其消化作用隨增齡降低，而其熱穩(wěn)定性和抗張強(qiáng)度則隨年齡的增高而增強(qiáng)了；大鼠尾腱上的條紋數(shù)目及所具備的熱收縮力隨年齡的增高而增加，溶解度卻隨年齡增高而降低。這些結(jié)果表明，在年老時(shí)膠原的多肽鏈發(fā)生了交聯(lián)，并日益增多。該學(xué)與自由基學(xué)有類似之處，亦不能明衰老發(fā)生的根機(jī)制。生物分子自然交聯(lián)學(xué)：該學(xué)在論證生物體衰老的分子機(jī)制時(shí)指出：生物體是一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)體系，屬于耗散結(jié)構(gòu)。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團(tuán)，它們必然相互作用發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學(xué)活性的穩(wěn)定。隨著時(shí)間的推移，交聯(lián)程度不斷增加，生物分子的活潑基團(tuán)不斷消耗減少，原有的分子結(jié)構(gòu)逐漸改變，這些變化的積累會(huì)使生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。生物分子或基因的這些變化一方面會(huì)表現(xiàn)出不同活性甚至作用徹底改變的基因產(chǎn)物，另一方面還會(huì)干擾RNA聚合酶的識(shí)別結(jié)合，從而影響轉(zhuǎn)錄活性，表現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄活性有次序地逐漸喪失，促使細(xì)胞、組織發(fā)生進(jìn)行性和規(guī)律性的表型變化乃至衰老死亡。生物分子自然交聯(lián)論證生物衰老的分子機(jī)制的基論點(diǎn)可歸納如下：其一，各種生物分子不是一成不變的，而是隨著時(shí)間推移按一定自然模式發(fā)生進(jìn)行性自然交聯(lián)。其二，進(jìn)行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié)，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子化，溶解度和膨潤(rùn)能力逐漸降低和喪失，其表型特征是細(xì)胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三，進(jìn)行性自然交聯(lián)導(dǎo)致基因的有序失活，使細(xì)胞按特定模式生長(zhǎng)分化，使生物體表現(xiàn)出程序化和模式化生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老以至死亡的動(dòng)態(tài)變化歷程。隨年齡增長(zhǎng)，對(duì)生命重要的大分子有交聯(lián)增多傾向，或在同種分子間或在不同分子間都可能產(chǎn)生交聯(lián)鍵從而改變了分子理化特性，使之不能正常發(fā)揮功能。細(xì)胞外的膠原蛋白進(jìn)行交聯(lián)已如前述，此則設(shè)想胞內(nèi)大分子如核酸、蛋白質(zhì)也會(huì)進(jìn)行交聯(lián)，但迄今在體內(nèi)還未見證實(shí)。把交聯(lián)視為衰老的原發(fā)性因素也只是一種推測(cè)，然而這畢竟是研究衰老中值得探索的一個(gè)途徑。

    （四）衰老的免疫學(xué)

    衰老的免疫學(xué)可以分為兩種觀點(diǎn)：第一，免疫功能的衰老是造成機(jī)體衰老的原因；第二，自身免疫學(xué)，認(rèn)為與自身抗體有關(guān)的自身免疫在導(dǎo)致衰老的過程中起著決定性的作用。衰老并非是細(xì)胞死亡和脫落的被動(dòng)過程，而是最為積極地自身破壞過程。從衰老的免疫學(xué)可以看出免疫功能的強(qiáng)弱似乎與個(gè)體的壽命息息相關(guān)，迄今的研究表明機(jī)體在衰老的過程中確實(shí)伴有免疫功能的重要改變：1、個(gè)體水平伴隨衰老免疫功能改變的特點(diǎn)是對(duì)外源性抗原的免疫應(yīng)答降低，而對(duì)自身抗原免疫應(yīng)答增強(qiáng)。據(jù)Whittingha告，用抗原免疫后，老年人抗體效價(jià)比年輕人呈現(xiàn)有意義下降。此外隨衰老自身抗體的檢出率升高。細(xì)胞免疫也隨增齡而降低。、器官、組織水平人類的胸腺出生后隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸變大，13-14歲時(shí)達(dá)到頂峰，之后開始萎縮，功能退化，5歲以后明顯縮。新生動(dòng)物切除胸腺后即喪失免疫功能，年輕動(dòng)物切除胸腺后，免疫功能逐漸衰退，抗體形成及移植物抗宿主反應(yīng)下降。3、細(xì)胞、分子水平老年動(dòng)物和人的T細(xì)胞功能下降，數(shù)量也減少。隨年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)有絲分裂原刀豆蛋白A（nA）、植物血凝素（PHA）及抗CD3抗體的增殖反應(yīng)能力下降。這是衰老的免疫學(xué)特征之一。伴隨老化，細(xì)胞因子的分泌有明顯的改變。在T細(xì)胞的增殖中IL-的產(chǎn)生和IL-受體的出現(xiàn)是很重要的，老年人IL-產(chǎn)生減少，IL-受體，特別是高親和性受體的出現(xiàn)亦減少。自身免疫觀點(diǎn)認(rèn)為免疫系統(tǒng)任何水平上的失控都可以導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的過高表達(dá)，也從而表現(xiàn)出許多衰老加速的證據(jù)。免疫系統(tǒng)控制衰老也有許多相反的證據(jù)。鼠中有一種長(zhǎng)命的近交品系—C57BL/6，它的抗核抗體的比例及胸腺細(xì)胞毒抗體的含量相對(duì)較高，但未顯示較高程度的免疫病理?yè)p傷。裸鼠是一種先天性無胸腺無毛綜合癥的鼠，其T細(xì)胞免疫功能極度缺乏，以至于可以接受同種異體甚至異種移植物，這種鼠如果飼養(yǎng)在普通條件下可致早期死亡，但是在無菌條件下飼養(yǎng)其壽命不低于正常鼠。如果在通常的飼養(yǎng)條件下切除新生鼠的胸腺，死于3月齡左右，若將其置于無菌的環(huán)境中，大多數(shù)可以活得更長(zhǎng)久。可見免疫系統(tǒng)雖然對(duì)生存期可以產(chǎn)生影響，但并非決定因素。免疫學(xué)將免疫系統(tǒng)成是衰老的領(lǐng)步者及根原因所在，然而至今尚無明顯的理由明免疫系統(tǒng)隨齡退化的原因，免疫系統(tǒng)的增齡改變也均是衰老導(dǎo)致的多種效應(yīng)的表現(xiàn)，應(yīng)該視為整體衰老的一部分，而不是衰老的始動(dòng)原因。

    （五）端粒學(xué)

    端粒學(xué)由Olvnikv提出，認(rèn)為細(xì)胞在每次分裂過程中都會(huì)由于DNA聚合酶功能障礙而不能完復(fù)制它們的染色體，因此最后復(fù)制DNA序列可能會(huì)丟失，最終造成細(xì)胞衰老死亡。端粒是真核生物染色體末端由許多簡(jiǎn)單重復(fù)序列和相關(guān)蛋白組成的復(fù)合結(jié)構(gòu)，具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整性和解決其末端復(fù)制難題的作用。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成，是以自身RNA為模板，合成端粒重復(fù)序列，加到新合成DNA鏈末端。在人體內(nèi)端粒酶出現(xiàn)在大多數(shù)的胚胎組織、生殖細(xì)胞、炎性細(xì)胞、更新組織的增生細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中。正因如此，細(xì)胞每有絲分裂一次，就有一段端粒序列丟失，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定程度，會(huì)使細(xì)胞停止分裂，導(dǎo)致衰老與死亡。大量實(shí)驗(yàn)明端粒、端粒酶活性與細(xì)胞衰老及永生有著一定的聯(lián)系。第一個(gè)提供衰老細(xì)胞中端粒縮短的直接證據(jù)是來自對(duì)體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的觀察，通過對(duì)不同年齡供體成纖維細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與年齡及有絲分裂能力的關(guān)系觀察到隨著增齡，端粒的長(zhǎng)度逐漸變短，有絲分裂的能力明顯漸漸變?nèi)酰籋astie發(fā)現(xiàn)結(jié)腸端粒限制性片段的長(zhǎng)度隨供體年齡增加逐漸縮短，平均每年丟失33bp的重復(fù)序列；植物中不完整的染色體在受精作用中得以修復(fù)，而不能在已經(jīng)分化的組織中修復(fù)，這在較為高等的真核生物中也證實(shí)了體細(xì)胞中端粒酶的活性受抑制；精子的端粒要比體細(xì)胞長(zhǎng)，體細(xì)胞缺失端粒酶活性就會(huì)逐漸衰老，而生殖細(xì)胞系的端粒卻可以維持其長(zhǎng)度；轉(zhuǎn)化細(xì)胞能夠通過端粒酶的活性完復(fù)制端粒以得永生。端粒學(xué)

    但是許多問題用端粒學(xué)還不能解釋。體細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與有絲分裂能力呈正比，這一點(diǎn)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了，而不同的體細(xì)胞其有絲分裂能力是不盡相同的，胃腸黏膜細(xì)胞的分裂增殖速度就比較快，神經(jīng)細(xì)胞分裂的速度就比較慢。曾有人就不同年齡供體角膜內(nèi)皮細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)端粒長(zhǎng)度長(zhǎng)期維持在一個(gè)較高的水平，而端粒酶卻不表達(dá)。另外，Kippling發(fā)現(xiàn)，鼠的端粒比人類長(zhǎng)近5-1倍，壽命卻比人類短的多。這些都提示體細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與個(gè)體的壽命及不同組織器官的預(yù)期壽命并非一致。生殖細(xì)胞的端粒酶活性長(zhǎng)期維持較高的水平卻不會(huì)象腫瘤那樣無限制分裂繁殖；端粒長(zhǎng)度由端粒酶控制，那何種因素控制端粒酶呢？生殖細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性較高，為什么體細(xì)胞中沒有較高的端粒酶活性。看來端粒的長(zhǎng)度縮短是衰老的原因還是結(jié)果尚需進(jìn)一步研究。

    （六）線粒體理論（MithndrialTher）

    Wallae在1999年提出線粒體DNA（DNA）的突變會(huì)隨年齡積累，這也是造成細(xì)胞衰老的重要因素。之后，有許多文獻(xiàn)都反應(yīng)了這點(diǎn)。研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞年齡的增長(zhǎng)與細(xì)胞中細(xì)胞色素C氧化酶（thrxidase，COX，一種和細(xì)胞呼吸直接相關(guān)的蛋白）缺陷正相關(guān)，而這是由DNA突變導(dǎo)致的，它們?cè)谌祟惣∪饧?xì)胞、腦細(xì)胞、腸細(xì)胞等的存在均有報(bào)道。若細(xì)胞中的DNA突變達(dá)到較高水平，即能阻礙細(xì)胞ATP生產(chǎn)、生物能量的供應(yīng)。

    （七）蛋白質(zhì)改變理論與廢料積累理論（AlteredPrteinsTherandWasteAulatinTher）

    生命過程中，蛋白質(zhì)的新陳代謝是必不可少的。為了保護(hù)細(xì)胞的正常功能，新生蛋白質(zhì)的同時(shí)會(huì)去除損壞或多余的蛋白質(zhì)，這是顯而易見的。諸多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的代謝能力會(huì)隨著年齡推移而下降，其中還包括一系列老年疾病，如白內(nèi)障、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病。Carrard等人在年發(fā)布了“蛋白酶、蛋白質(zhì)的活性隨著年齡增長(zhǎng)而功能下降”的證據(jù)。之后在3年，Sti和Cserl也發(fā)現(xiàn)了分子伴侶蛋白與衰老的關(guān)系，即分子伴侶蛋白會(huì)因?yàn)槿梭w進(jìn)入衰老而活性降低，或者反過來，因?yàn)榉肿影閭H蛋白活性降低，所以人體進(jìn)入衰老。隨后，Tern和Brunk進(jìn)一步認(rèn)為，它們僅是細(xì)胞廢料中的一部分，更廣的視角應(yīng)在于細(xì)胞的“垃圾處理”過程。

    （八）衰老絡(luò)理論（NetrkTheriesfAging）

    通過以上理論，我們已經(jīng)可以看到細(xì)胞衰老存在多種復(fù)雜的機(jī)制。在實(shí)踐中，大多數(shù)的研究仍主要集中在單一的機(jī)制上。這顯然限制了對(duì)衰老過程的觀察。所以，Kirkd等人提出衰老絡(luò)理論，認(rèn)為多種生命機(jī)制和細(xì)胞病變共同造成了衰老，它們之間有相互協(xié)同的作用，絡(luò)理論著重研究它們之間的作用。比如：DNA突變隨年齡逐漸積累，導(dǎo)致ATP含量逐步下降同時(shí)活性氧（ReativeOxgenSpeies，ROS）增多。這也使得細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)應(yīng)激損耗，并且積累廢料。這些損耗可以由增殖活躍的組織細(xì)胞通過有絲分裂進(jìn)行稀釋，但同時(shí)活躍的DNA復(fù)制也使得體細(xì)胞突變與端粒侵蝕頻率增高。

    這種絡(luò)觀察法的優(yōu)勢(shì)是能涵蓋各種細(xì)胞衰老的機(jī)制，而且也適用于不同的物種之間的差異，或特定類型的分子損傷。

    衰老是為了避開癌癥？

    以上理論雖然都能解釋衰老是細(xì)胞內(nèi)外損傷造成的結(jié)果，但它們還無法繞開另一個(gè)問題，即細(xì)胞自我凋亡或自噬。不同于細(xì)胞壞死，在一般情況下，組織中的細(xì)胞能夠被生物信號(hào)誘導(dǎo)主動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞凋亡程序。事實(shí)上，年老的器官細(xì)胞里，凋亡水平同樣是增加的，這又是為什么？

    不少研究認(rèn)為，它們也是由于更長(zhǎng)久的細(xì)胞損傷積累導(dǎo)致的。但更可能的解釋是，細(xì)胞凋亡反映的是一種保護(hù)機(jī)制。這個(gè)重要的問題涉及到細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)。在某些情況下，特別是增殖型組織的干細(xì)胞，如骨髓和腸上皮細(xì)胞等，受損的細(xì)胞將構(gòu)成明顯的腫瘤威脅。這大概是為什么這樣的細(xì)胞往往會(huì)通過啟動(dòng)細(xì)胞凋亡來應(yīng)對(duì)DNA損傷的響應(yīng)。如果這樣解釋的話，衰老就能看做是一種對(duì)癌癥的保護(hù)機(jī)制，而不是衰老導(dǎo)致癌癥。其中的因果箭頭將被顛倒。

    生命在衰老和癌癥之間做出權(quán)衡，即表現(xiàn)為刪除和維護(hù)受損的細(xì)胞之間的平衡。對(duì)此，Tner等人在年發(fā)表的研究中，采用了p53突變型鼠。這種基因突變的鼠被大大降低了癌癥發(fā)病率。但同時(shí)，他們也表現(xiàn)出更快的衰老，包括肝、腎、脾、****等各種組織細(xì)胞的衰老加速，同時(shí)也有皮膚的厚度、毛發(fā)生長(zhǎng)速度、傷口愈合速度等表型的下降。

    (未完待續(xù)。)

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