自從永祿二年起，甲斐國內便開始出現疾病流行，起初范圍和疫情并不嚴重，故而身為當主的武田信玄也并沒有過于在意。頂點 ２３Ｓ．更新最快然而，隨著上杉軍的再次侵攻和領內人員傷亡增多之后，疫情漸漸地開始嚴重起來。
不僅如此，甲斐國內眼下還爆發了旱災，就連河口湖也一度枯乾。這對于武田家來說可謂是禍不單行。
而且，武田信玄光是眼下安撫甲信兩國各地豪族、幫助豪族們的領內恢復生產、對位于邊境的城池兵砦進行普請等等就耗費了大量的人力、物力和財力。
由于近幾年來武田家接連在北信濃、西上野、相摸國等地兵敗，以及沉重的軍役和勞役，使得信濃各地武田家旗下的豪族們生出離心。就連北信濃先方眾中的室賀、望月、禰津、芋川、塔原、島津等豪族們也開始秘密與上杉家進行接觸，意圖在合適的時機倒向上杉家。
同時隨著武田信玄沒能及時救援佐久郡，導致了具有重大影響力的大井家和前去救援的諏訪先方眾的慘敗。這次慘敗也引起了甲斐、南信濃各地國人領主們的抱怨，馬場信房、保科正俊、木曾義昌、小幡虎勝等重臣再次向武田信玄說明“是役也，甲信兩州軍兵多死，國人已不堪重負，心生愁怨”的情況。另外，尤其是信濃守護代大井氏的一門親族眾大多戰死，對信濃各地的豪族們產生了很大的沖擊。使得武田家在佐久郡的統治發生了混亂和動搖。
而武田家軍師山本勘助已經看出了東國大勢，已難扭轉，山扇（山內上杉、扇谷上杉）一體，其志難奪。武田家眼下唯有靜觀其變了，論國力和實力已經無法與上杉家展開長期的拉鋸戰，颶風過崗，伏草惟存。雖然山本勘助多次向武田信玄進言并且勸阻他暫停對上杉家的一切敵對行為，然而武田信玄卻并不采納。就連從京都趕來駿河的武田信虎也覺得武田家若是繼續與上杉家打下去很有可能會斷絕家名，故而武田信虎積極與謙信書信往來，希望能夠讓謙信在戰勝武田家后保留甲斐源氏的血脈。
武田信玄雖然對這一切自然是心知肚明，但是有些事情就算是你明知道會遭到強烈反對也還是要去做。他很清楚繼續和上杉家打下去會是什么樣的結果，但是不繼續與上杉家打下去的話，武田家的發展和生存空間便會被限制在東海道的三河、遠江、駿河的和甲信等地。而甲斐是座大盆地從盆地中流淌的笛吹川、釜無川成為最致命的災害，幾乎年年風災暴雨都會受到水害侵襲，如今的甲斐總石高二十余萬石，因為戰亂頻發加之天災**使得總人口卻只有近二十萬萬人。武田家幾代先祖積極開拓進取，所為的就是帶領甲斐武士們走出窮鄉僻壤的山窩窩，在甲斐之外有富饒的土地秀美的山水，這一點在過去的十幾年里無數次被證實。正所謂由儉入奢易，由奢入儉難，眾人都享受過山外的美好生活后，根本沒人愿意繼續窩在甲斐做苦兮兮的山武士。
與此同時，三好長慶偕同家臣松永久秀等七十三人在界受洗。沒過多久，八月二十日，管領細川晴元病逝，而三好長慶也在接連失去兩個弟弟的打擊下身體開始急速衰弱起來。國事盡為松永久秀、三好三人眾（巖成友通、三好長逸、三好政康）等人所控制。三好長慶嫡子三好義興武勇能斷，然而由于黃疸的病因導致他在八月二十五日于芥川山城病亡，享年二十歲。
三好長慶在接連失去了眾親兄弟與長子，隨即變得精神恍惚起來。松永久秀隨后在已經病得精神恍惚的三好長慶面前進讒言，誣告其弟安宅冬康意圖謀反。三好長慶在大怒之下，命令其弟安宅冬康自盡。八月三十日，三好長慶在無盡的失落與孤寂之中一病歸西，享年三十八歲，法名聚光院眼室宗進。叱咤風云的三好四兄弟在短短幾年內就全部西去，三好家在京畿一帶的統治也到了盡頭，三好家中盡是四分五裂一片凋零的景象。
隨著三好長慶的病亡，三好重存在擔任后見役的三好三人眾、松永久秀、三好康長等三好家重臣的擁立下，繼任三好家家督。并且從征夷大將軍將軍足利義輝處拜領通字“義”，更名為三好義繼，并且因足利義輝的奏請而敘任左京大夫。然而，三好義繼過于年幼，成為了家中權臣三好三人眾和松永久秀等人手里的傀儡。
不僅如此，原先統合在三好長慶旗下的三好家勢力范圍，也發生了翻天覆地的變化——起家的領國阿波國，實際成了三好義賢之子長治的地盤，但是三好長治當時還沒到十歲，實權在其重臣筱原長房的手中；河內國，實權者是三好長慶的叔叔“笑巖”三好康長，他占據著高屋城，是三好家中元老級別家臣；贊岐國也與三好家分離了，繼任十河家督的，是三好義賢的另外個兒子，即后來的十河存保。三好長慶當初的同族分治的惡果，此時一覽無余，那就是一旦核心消失，便再也沒有原先的凝聚力了。
先前，在三好長慶奄奄一息的時候，三好三人眾與松永久通（松永久秀之子）一起來到他的病榻前，向長慶申請廢黜時任征夷大將軍的足利義輝和擁立堺公方（之前兩細川對抗時，阿波細川和三好家曾擁戴了足利義澄的次男義維，在堺成立了幕府，后來又轉到了阿波平島）足利義榮為新將軍的命令。畢竟當時三好長慶還是三好家的家督，三好三人眾與松永久秀也不敢擅自先斬后奏，故而前去獲得三好長慶的允許。三好長慶雖然病入膏肓，但還沒有到完全沒有思考能力的地步，當即否決了三好三人眾和松永久秀的提議。
三好三人眾與松永久通等人意圖廢黜現任征夷大將軍足利義輝并不是出于他們的私心，而是為了三好家在京畿一帶的霸權能夠穩若磐石。在得知三好長慶一病不起和奄奄一息的時候，足利義輝借此準備開始恢復幕府將軍的權力和一舉將三好家的勢力趕出山城國。
而三好三人眾和松永久通等人依舊賊心不死，等到三好長慶病故和三好義繼繼任三好家的家督之后，他們便立即向新任家督三好義繼‘請求’下達廢黜現任征夷大將軍足利義輝的命令。三好義繼并不知道廢黜現任征夷大將軍足利義輝的結果對于三好家來說意味著什么，在他點頭同意之后便與三好三人眾、松永久通等人率軍一萬余以清水寺參旨的名義大搖大擺的進駐京都。
九月十日，足利義輝雖然得知了此次三好家率軍上洛的人數比以往數千人的規模要大，但是并不認為他們會把自己怎么樣，認為三好家僅僅只是為了恐嚇自己罷了，故而并沒有調集京畿一帶的奉公眾進入二條御所內協防。就連占據著近江今堅田城、坂本一帶的明智光秀也沒有讓其率軍進入山城國。
京都周邊的百姓們就發覺大街上擠滿是三好軍整齊的陣勢，三好家的武士們氣焰十分囂張，也不給出任何理由就堂而皇之的對二條御所展開圍堵行動，不消半個時辰就把二條御所四面八方圍個水泄不通，原先在相國寺周邊駐守的三千余三好軍也順勢離開相國寺前來支援，將左京地方通往京都的幾條街道全部封鎖。三好三人眾與松永久通等人隨即發布戒嚴令，即使大內里的詔令也不得出城，公卿們被堵在自己家門口禁止出外，百姓們只好關上房門瑟縮在屋子的角落里，向神佛祈禱著這場大戰不要波及自己，一時間京都城內人心惶惶，大戰的氣氛非常濃烈。
與此同時，二條御所四面堀切縱橫石垣增筑，御所內外有一百多名奉公眾武士們駐守著，這些兵力是幕府眼下掌握在手里唯一的力量，看到勢單力薄的武士們面對萬倍于己的敵人，讓他們不知不覺的想起這與幕府失權后數十年之間相似的尷尬場景，同樣是無人可用和大軍壓境的尷尬。
足利義輝在穿戴好大鎧后端坐于二條御所的大廣間內，左右兩側跪坐著身披大鎧的幕府奉公眾武士們。在短短幾天之內奉公眾武士們臉上的焦慮畏懼之色也愈發濃重起來，昔日精神抖擻斗志昂揚的奉公眾們此時此刻憂心忡忡不知該如何應對，一百余人對陣一萬三千余人，除非他們個個都有源義經、武藏坊弁慶、平教經等猛將之能。否則還真的不知道該如何擊退來犯的三好家大軍。
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